黄达葵钠肝素多少钱一支
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临床常用的非口服抗凝药有普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)和磺达肝癸钠。那么这 3 种药物有什么区别?不同临床场景下要选择哪种?又该如何使用呢?我们一起来看看。
一、来源
肝素: 从猪肠粘膜或牛肺中提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖。UFH 是一种混合物,分子量范围为 3000~30000KD,平均分子量约为 15000KD。
低分子肝素: 从普通肝素中分离或普通肝素降解后得到的短链制剂。平均分子量范围 3000~8000KD。临床常用的低分子肝素包括依诺肝素、达肝素、那屈肝素等。
磺达肝癸钠: 完全人工合成的戊糖,其设计是以普通肝素和低分子肝素中均包含的天然戊糖结构为基础改良而成。
二、抗凝作用
肝素自身无抗凝活性,主要通过与抗凝血酶结合,增强抗凝血酶对凝血因子 Ⅹa、Ⅱa 的抑制,发挥抗凝作用。
抗凝血因子 Ⅱa 作用: 普通肝素 > 低分子肝素;
抗凝血因子 Ⅹa 作用: 低分子肝素 > 普通肝素。
肝素的抗 Ⅹa/Ⅱa 比为 1 : 1,低分子肝素的抗 Ⅹa/Ⅱa 比为(2~4): 1。
磺达肝癸钠是活化因子 Xa 选择性抑制剂,抗Ⅹa/Ⅱa 比为 1:0。其对因子 Xa 的中和作用打断了凝血级联反应,并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝癸钠不影响 IIa 因子活性,不与血小板结合,不能抑制血小板的聚集。
三、药动学特点
提示: 不同的低分子肝素制剂制备不同,分子量分布不同,抗 Ⅹa/Ⅱa 的活性等有差异,每种药物必须按其各自说明书使用,避免交叉使用。
四、临床应用
不同的治疗领域,UFH、LMWH 和磺达肝癸钠应用有所差异。
三类药物的批准适应症
经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中的应用
普通肝素: 在 PCI 术中应用较多的一线抗凝药物。
低分子肝素: 依诺肝素是目前国内外指南唯一推荐的用于 ACS 患者 PCI 围术期的 LMWH,广泛适用于 STEMI 和 NSTE-ACS 患者。鉴于其他 LMWH 在 PCI 围术期疗效和安全性的证据不足,不能替代依诺肝素。
磺达肝癸钠: 由于会导管内血栓风险增加,因此不推荐其作为择期 PCI 中单药抗凝使用。
NSTE-ACS 患者 PCI 围术期抗凝的使用
STEMI 患者 PCI 围术期抗凝使用
五、逆转方式
鱼精蛋白具有强碱性基团,在体内可与强酸性、分子量较大的肝素结合,形成稳定的复合物,使肝素失去抗凝活性。
肝素: 静脉给予硫酸鱼精蛋白可以迅速逆转其抗凝血作用。
低分子量肝素: 硫酸鱼精蛋白只能中和低分子肝素部分的抗 Xa 活性,不能完全逆转低分子肝素的抗凝活性。
磺达肝癸钠: 不能与鱼精蛋白结合,如果使用磺达肝癸钠发生出血,重组因子 VIIa 可能是有效的。
六、监测指标
七、不良反应
提示: 虽然 LMWH 的 HIT 发生率低于肝素,但 HIT 患者不建议使用 LMWH,可以选用磺达肝癸钠等。
八、特殊人群使用
儿童
普通肝素: 可用于儿童。儿童抗凝血酶 Ⅲ 血浆水平较低,清除率高,分布体积大,所以年龄越小的儿童需要更高的基于体重的普通肝素剂量
低分子肝素: 已有多种 LMWH 应用于儿童,包括依诺肝素、那屈肝素和亭扎肝素等,依诺肝素是儿科最常用的抗凝剂。
磺达肝癸钠: 不推荐用于 < 17 岁患者。
妊娠及哺乳期
普通肝素和低分子肝素: 不通过胎盘、不分泌于乳汁中,妊娠哺乳期均可使用,但应谨慎。
磺达肝癸钠: 不应用于妊娠期,除非明确需要。哺乳期若用磺达肝癸钠,应暂停哺乳。
肝功能不全
普通肝素: 严重肝功能不全禁用。
低分子肝素: 谨慎使用。
磺达肝癸钠: 无需调整剂量,凝血酶原时间异常升高的患者应谨慎使用磺达肝癸钠。
前言
“国际肝病-肝脏血管病专栏”是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏,定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展,每两周 (周三) 挑选一篇重要文献进行精读讨论,希望能帮助读者知其然知其所以然,启迪临床科研思维、学以致用。
· 文章简述 ·
非肿瘤性门静脉血栓是肝硬化最常见的血栓栓塞,年发病率为4.6%~12.8% (Nery F, et al. Hepatology. 2015;61(2):660-7; Francoz C, et al. Gut. 2005;54(5):691-7; Zocco MA, et al. J Hepatol. 2009;51(4):682-9; Villa E, et al. Gastroenterology. 2012;143(5):1253-1260; Zanetto A, et al. Dig Liver Dis. 2017;49(4):440-5.) ,在等待肝移植的肝硬化患者中患病率高达26% (Francoz C, et al. Gut. 2005;54(5):691-7.) 。虽然尚不明确门静脉血栓对代偿期肝硬化患者的影响,但是门静脉血栓已被证实是静脉曲张破裂出血的*危险因素,当血栓完全阻塞血管或蔓延至肠系膜上静脉时,可导致肝移植患者死亡率升高 (Dell’Era A, et al. Dig Liver Dis. 2014;46(2):152-6; Primignani M, et al. Dig Liver Dis. 2010;42(3):163-70; Senzolo M, et al. Clin Transl Gastroenterol. 2018;9(8):176.) 。约三分之一的肝硬化门静脉血栓可自发再通,接受抗凝治疗的患者再通率更高、进展率更低,且未增加出血风险 (Loffredo L, et al. Gastroenterology. 2017;153(2):480-487.e1; Qi X, et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015;39(6):683-91.) 。目前指南推荐的肝硬化门静脉血栓治疗药物为低分子肝素(LMWH)和维生素K拮抗剂 (EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol. 2016;64(1):179-202.) ,然而,这些药物存在一定程度的局限性。当前研究提示,在深静脉血栓和肺栓塞患者中,磺达肝癸钠(FPX)与普通肝素和LMWH具有同等的有效性和安全性 (Buller HR, et al. Ann Intern Med. 2004;140(11):867-73; Buller HR, et al. N Engl J Med. 2003;349(18):1695-702.) ,且FPX只需每天固定剂量给药一次 (Bauer KA, et al. Cardiovasc Drug Rev. 2002;20(1):37-52.) ,无免疫诱导性血小板减少症等不良反应 (Schindewolf M, et al. J Am Coll Cardiol. 2017;70(21):2636-48.) 。FPX治疗肝硬化门静脉血栓具有重要的临床意义,提供了简化治疗方案。
American Journal of Medicine 于2021年10月发表了一篇题为 《比较磺达肝癸钠与低分子肝素治疗肝硬化门静脉血栓的疗效》 的文章。该研究旨在探讨FPX和LMWH治疗肝硬化门静脉血栓的安全性和有效性。
Senzolo等回顾性分析了2013年1月至2017年12月在帕多瓦大学医院应用FPX或LMWH治疗肝硬化门静脉血栓的患者,评估基线时血栓范围及抗凝治疗期间血栓的动态变化。
研究共纳入124例肝硬化门静脉血栓患者。门静脉主支、脾静脉和肠系膜上静脉受累的比例分别为84%、13%和36%。33%的患者应用FPX治疗,67%应用LMWH治疗。应用FPX治疗的患者36个月内血栓再通率显著高于应用LMWH治疗的患者(77% vs. 51%, P =0.001);尤其在减少剂量的情况下,这种差异更加显著。多因素分析显示,FPX(HR:2.38, P =0.002)和全剂量抗凝药(HR:1.78, P =0.035)是门静脉完全再通的*预测因素。应用FPX治疗的患者出血率高于应用LMWH治疗的患者(27% vs. 13%, P =0.06)。
总的来说,在减量的情况下,FPX比LMWH治疗肝硬化门静脉血栓更有效。FPX应考虑作为肝硬化门静脉血栓的治疗方法之一。
· 重要研究结果分析及其临床意义 ·
1.纳入患者的基线特征
(表源自文献)
纳入的肝硬化门静脉血栓患者平均年龄为60岁,69%的患者为男性,平均终末期肝病模型(MELD)评分为12分,77%的患者伴有食管静脉曲张。大多数患者伴有血小板减少症[中位数:56×109/L,四分位数间距(IQR):41×109~80×109/L]。41%的门静脉血栓为Yerdel I级,约30%的门静脉血栓为完全血栓,11%的门静脉血栓蔓延至肠系膜上静脉,33%的门静脉血栓蔓延至脾静脉。41例(33%)患者应用FPX治疗,83例(67%)患者应用LMWH治疗。应用FPX治疗的患者MELD评分和胆红素水平显著更高。71%应用FPX治疗的患者及60%应用LMWH治疗的患者接受了减量抗凝药,减量的主要原因是血小板减少症,其次是严重的肾功能不全、既往胃肠道出血史、严重的门脉高压性胃病、胃窦血管扩张、出血史、大量腹水需频繁穿刺。
2.36个月内达到或未达到完全再通的患者特征
(表源自文献)
56例患者门静脉完全再通,第12、24和36个月完全再通率分别为51%、57%和61%。血小板计数在门静脉完全再通的患者中显著更高(73×109/L vs. 54×109/L, P =0.018)。
3.门静脉再通率
(图源自文献)
与应用LMWH相比,应用FPX可显著增加门静脉完全再通率(59% vs. 39%, P =0.035)。肝硬化门静脉血栓患者应用FPX及LMWH治疗36个月后门静脉再通率分别为77%和51%( P =0.001)。门静脉血栓诊断6个月以后开始抗凝的肝硬化患者门静脉再通率显著低于6个月内开始抗凝的患者(23% vs. 51%, P =0.011)。
(图源自文献)
在应用减量抗凝药治疗肝硬化门静脉血栓的情况下,FPX的完全再通率高于LMWH(66% vs. 40%, P =0.004,图B),而在应用全剂量抗凝药治疗的两组患者之间,差异无统计学意义(100% vs. 61%, P =0.141,图A)。
4.门静脉再通的预测因素
(表源自文献)
多因素分析结果显示,应用FPX(HR:2.38,95%CI:1.39~4.09, P =0.002)和应用全剂量抗凝药(HR:1.78,95%CI:1.04~3.02, P =0.035)是门静脉完全再通的*预测因素。
5.复发率
应用FPX与应用LMWH的患者门静脉血栓复发率差异无统计学意义( P >0.05)。在56例完全再通的患者中,18例患者停止抗凝,其中4例(22%)血栓复发;在79例未完全再通的患者中,28例患者停止抗凝,其中9例(32%)血栓复发。
6.生存率
应用FPX与应用LMWH的肝硬化门静脉血栓患者生存率差异无统计学意义(56% vs. 71%, P =0.095)。随访期间,30例患者死亡,12例接受肝移植(4例应用FPX,8例应用LMWH),22例失访。第12、24、48个月的生存率分别为91%、84%、65%。多因素分析结果显示,年龄(HR:1.02,95%CI:1.01~1.10, P =0.021)和MELD(HR:1.10,95%CI:1.03~1.18, P =0.007)是48个月生存率的*预测因素。
7.出血及其他不良反应发生率
(表源自文献)
FPX在出血及其他不良反应发生率方面高于LMWH(27% vs. 13%, P =0.06)。共有22例(18%)患者发生出血事件。应用FPX治疗的患者中有1例因穿刺术后腹腔出血死亡;应用LMWH治疗的患者中有3例发生静脉曲张破裂出血,2例发生颅内出血。静脉曲张破裂出血的患者在出血前已行内镜检查(n=2)及药物预防(n=1)。颅内出血的患者年龄均小于65岁、肾功能正常、既往无颅内出血史,除给予抗凝药物外,无其他出血危险因素。FPX与LMWH的给药剂量(数据未显示)和因出血而停药的比率无显著差异。应用LMWH治疗的患者中有3例(3.6%)发生肝素诱导的血小板减少症并停止抗凝治疗。
总结与展望
FPX和LMWH均为治疗肝硬化门静脉血栓的有效药物。减量FPX对门静脉血栓仍有效。然而,应用FPX治疗的患者有着较高的出血率,需谨慎应用。临床实践中,FPX与LMWH的应用需根据抗凝药物的利弊和患者个体的特点来选择。FPX治疗肝硬化内脏静脉血栓还需进行进一步的前瞻性研究。
本文作者
苏东帅 ,北部战区总医院消化内科,中国医科大学研究生院。
《国际肝病-肝脏血管病》专栏发起人及校审
重要警示!
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用药期间进行轴索麻醉或脊椎穿刺可能发生硬膜外或脊髓血肿,进而可能导致长期或永久性瘫痪。在您进行轴索麻醉或脊椎穿刺之前,告诉医生您正使用此药。如果出现神经系统损伤症状(如背痛、麻木或麻刺感、肌肉无力、瘫痪排尿或排便失控),请立即告知医生。
▶ 磺达肝癸钠是什么药?
本药属于肝素类的抗凝血药。
▶ 本药可用于治疗哪些疾病?
磺达肝癸具有抗血栓的作用。主要用于以下情况:
·预防下肢重大骨科手术相关的血栓形成(如髋关节骨折、重大膝关节手术、髋关节置换术等)。
·不稳定型心绞痛、心肌梗死。
注:医生可能因其他原因给您处方本药。
▶ 本药的作用机制是什么?
通过选择性结合于抗凝血酶Ⅲ(ATIII),磺达肝癸钠增强了(大约300倍)ATIII对因子Xa原来的中和活性。而对因子Xa的中和作用阻碍了凝血级联反应,并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶(活化因子II),并对血小板没有作用。
▶ 用药前您需要了解什么?
1.如果您存在以下情况,是不能使用磺达肝癸的,请您将所有已确诊的疾病及正在接受的治疗方案告诉医生:
·急性细菌性心内膜炎。
·活动性出血。
2.如果您存在肾脏损害,请提前告知医生。您不能用药或需要调整剂量。
3.儿童用药的安全性和有效性暂不清楚,不推荐17岁以下儿童使用磺达肝癸。
4.老年人用药更容易出现出血。如需用药,请多加注意。
5.少量磺达肝癸可通过胎盘。孕妇用药可能增加胎儿或新生儿出血的风险。如果您已经怀孕或者计划怀孕,请提前告知医生
6.用药后乳汁中可能含有磺达肝癸,不推荐哺乳期妇女用药期间哺乳。如果您处于哺乳期,请提前告知医生。
▶ 如何使用这个药品?
1.经皮下或静脉注射给药。
2.皮下注射给药时,取卧位,用拇指和食指将腹壁皮肤捏起,将针头垂直全部扎入皮肤皱褶内,注入药物。注射部位需交替使用。如果使用预灌封注射器,注射前不要排出其中的气泡,以免损失药物。
注:不按照医嘱或说明书用药可能影响疗效且会增加毒副作用。
▶ 用药期间应注意哪些方面?
请避免受伤
用药后您更容易出血。请您小心避免受伤(如使用软毛牙刷和电动剃须刀)
▶ 用药后可能出现以下副作用:
用药后可能出现贫血、出血、紫癜、水肿、心房颤动、发热、胸痛、头痛、心跳过快、呕吐、低血压等副作用。
注:您可能出现其他的副作用,如果您用药后感觉不适,请就诊!
▶ 如何保存或处理这个药品?
请在25°C以下保存,不要冷冻保存。
参考文献
1.药品说明书(2018-05-23)-磺达肝癸钠注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司)
2.中国冠状动脉杂交血运重建专家共识(2017版)编写组 中国冠状动脉杂交血运重建专家共识(2017版)中华胸心血管外科杂志,2017,338:449-455
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